Parkinson e
mutazioni della glucocerebrosidasi
ROBERTO COLONNA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XIX – 08 ottobre 2022.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La glucocerebrosidasi
è un enzima lisosomiale che catalizza l’idrolisi del glicolipide
glucocerebroside a ceramide e glucosio, ed è codificata dal gene GBA1,
le cui mutazioni che portano a deficit della glucocerebrosidasi causano la
malattia di Gaucher (GD). Questa patologia, che costituisce il più comune
disturbo autosomico recessivo da accumulo lisosomiale, fu descritta per la
prima volta da Philippe Gaucher nel 1882 in una giovane donna affetta da
splenomegalia[1], che
presentava cellule abnormi e caratteristiche (cellule di Gaucher), che oggi
sappiamo essere macrofagi repleti del glicolipide, abbondanti nel fegato, nella
milza e nel midollo osseo dei pazienti.
L’impatto
delle mutazioni della glucocerebrosidasi 1 sulla fisiologia del reticolo endoplasmico,
dei lisosomi e dei mitocondri costituisce ormai una nozione patologica classica.
Le oltre 300 mutazioni patogenetiche del gene GBA1, nell’uomo mappato
1q21 e consistente in una sequenza di 11 esoni in 7.6 kb[2],
includono mutazioni puntiformi, mutazioni splice-site, delezioni,
inserzioni e alleli ricombinanti. Ne risulta una riduzione di attività dell’enzima
che raggiunge a stento il 10-20% del normale; nei portatori della mutazione l’attività
enzimatica è intorno al 50% del normale.
Clinicamente
la GD è distinta in tre forme, in base all’età di esordio e all’interessamento
del sistema nervoso centrale: GD tipo 1, la forma più comune e non neuropatica,
GD tipo 2 e GD tipo 3, considerate forme neuropatiche.
Il rapporto
tra GD e malattia di Parkinson fu inizialmente considerato una curiosità
clinica dovuta alla coesistenza dei due quadri patologici in alcuni pazienti,
ma all’inizio del terzo millennio è risultata evidente la connessione genetica
tra mutazioni del gene GBA1 e degenerazione nigro-striatale della malattia di
Parkinson. In particolare, nei portatori della mutazione recessiva, e dunque
sani, si rilevò una proporzione molto più alta di quella della popolazione
generale di casi della seconda malattia neurodegenerativa per frequenza dopo quella
di Alzheimer.
Carol X-Q Chen
e colleghi hanno generato linee cellulari staminali multipotenti da pazienti di
Parkinson portatori eterozigoti di mutazioni del gene GBA.
(X-Q Chen
C., et al., Generation of patient-derived
pluripotent stem cell-lines and CRISPR modified isogenic controls with
mutations in the Parkinson’s associated GBA gene. Stem Cell
Research – Epub ahead of print doi: 10.1016/j.scr.2022.102919, 2022).
La provenienza
degli autori è la seguente: The Neuro’s Early Drug Discovery Unit (EDDU), Mc Gill
University, 3801 University Street, Montreal, Quebec (Canada); C-BIG
Biorepository (C-BIG), Montreal Neurological Institute-Hospital, McGill
University, Montreal, Quebec (Canada).
Le mutazioni eterozigotiche di GBA sono state
associate allo sviluppo della malattia di Parkinson e alla demenza a corpi di
Lewy. Gli autori dello studio qui recensito hanno generato due linee di cellule
staminali pluripotenti indotte (iPSC) dai pazienti affetti da malattia di
Parkinson portatori eterozigoti delle mutazioni GBA W378G o N370S, e successivamente
hanno prodotto linee isogeniche di controllo usando il CRISPR/Cas9 genome
editing.
Le linee iPSC derivate dai pazienti e le linee
isogeniche di controllo hanno mantenuto una completa pluripotenza, cariotipi
normali e capacità fisiologiche di differenziazione. Tutte le linee iPSC si
sono potute differenziare in neuroni dopaminergici, così fornendo uno
strumento valido per lo studio della patogenesi della malattia di Parkinson.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-08 ottobre
2022
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Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice
fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Clinicamente la malattia si
presenta con epatosplenomegalia, trombocitopenia, anemia, osteopatia con
osteopenia, osteoporosi e dolori ossei da infarti o fratture patologiche (Beutler
& Grabowski 2001).
[2] La glucocerebrosidasi è espressa
in tutti i tessuti e, come altre proteine lisosomiali, è sintetizzata nel
reticolo endoplasmico rugoso ma, a differenza di altre proteine lisosomiali, il
suo trasporto ai lisosomi non è mediato dai recettori del mannosio-6-fosfato ma
da LIMP2. La struttura cristallizzata, ottenuta nel 2003, ha rivelato la
presenza di tre dominii non continui.